Headlines

Kombinasi dua obat mungkin lebih efektif dalam mengobati kanker payudara yang resisten

Sel kanker bahkan lebih pintar dari yang diyakini para ilmuwan sebelumnya, menurut penelitian baru CU Boulder. Ketika sel-sel ini dihadapkan dengan obat baru yang kuat yang disebut penghambat CDK2, yang dirancang untuk mencegah berkembang biaknya kanker, mereka dapat memicu solusi untuk bertahan dari serangan hanya dalam satu atau dua jam.

Namun studi yang diterbitkan 8 Juni di jurnal “Cell,” hadir dengan lapisan perak.

Ini mengungkapkan bagaimana sel-sel kanker menyelesaikan adaptasi ini dan menunjukkan bahwa secara bersamaan pemberian obat kedua yang sudah tersedia secara luas dapat melumpuhkan sel-sel kanker dan menyusutkan tumor yang kebal. Temuan ini memperkuat gagasan, yang saat ini sedang diselidiki dalam setidaknya tiga uji klinis, bahwa dalam mengobati kanker payudara yang kebal, dua obat mungkin lebih baik daripada satu.

Penelitian kami menunjukkan bahwa Anda berpotensi memiliki pengobatan yang lebih efektif dengan menggabungkan penghambat CDK2 baru ini dalam pengembangan klinis dengan obat yang sudah ada. Ini juga mengungkap pemahaman yang sangat mendasar tentang bagaimana siklus sel terhubung untuk kekokohan dan mengapa begitu banyak tumor berhasil berkembang biak di hadapan obat-obatan yang dimaksudkan untuk memblokir proliferasi.”


Sabrina Spencer, penulis senior, profesor biokimia di CU Boulder

Perbatasan baru yang menjanjikan dalam pengobatan kanker

Studi tersebut, sebuah kolaborasi dengan perusahaan farmasi Pfizer Inc., berpusat di sekitar kelas obat baru yang disebut penghambat CDK.

Cyclin-dependent kinases (CDKs), termasuk CDK 4, 6, 2 dan 1, adalah enzim yang mengantarkan semua sel, seperti sel kulit atau jaringan payudara, melalui siklus pertumbuhan, pembelahan, dan replikasi. Setiap enzim memiliki fungsi dan tempatnya masing-masing dalam prosesnya, dan para ilmuwan percaya bahwa 4 dan 6 memulai siklus. Ketika CDK diekspresikan secara berlebihan atau disregulasi, mereka dapat mendorong pembentukan tumor.

Sejak 2015, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS telah menyetujui tiga obat untuk menghambat CDK4 dan 6 (Palbociclib, Ribociclib dan Abemaciclib), termasuk untuk subtipe kanker payudara yang paling umum, yang dikenal sebagai HR+ HER2- (hormone receptor-positive, ERBB2-negative kanker metastatik).
Obat-obatan tersebut telah terbukti kurang beracun dan lebih efektif daripada perawatan sebelumnya, mendorong mereka ke status blockbuster dengan miliaran dolar dalam penjualan global tahunan.

Tetapi beberapa pasien tidak menanggapinya dan banyak yang mengembangkan resistensi, sebuah fakta yang mendorong para peneliti untuk mencari anggota lain dari keluarga enzim-;CDK2.

Pada tahun 2016, Pfizer mulai berkolaborasi dengan Spencer, pemimpin global dalam pencitraan sel selang waktu, untuk mempelajari bagaimana sel kanker merespons penghambat CDK2 baru mereka. Laboratorium Spencer memotret sel kanker ovarium dan payudara yang hidup setiap 15 menit selama dua hari.

Sejak awal, penemuan mengejutkan muncul.

Sementara aktivitas CDK2 anjlok di dalam sel setelah paparan awal terhadap obat tersebut, dalam satu hingga dua jam, aktivitas tersebut mulai meningkat kembali.

“Ini adalah adaptasi tercepat yang pernah kami lihat,” kata Spencer. “Itu aneh.”

Sementara temuan tersebut, awalnya mengecewakan, para peneliti melanjutkan penelitian mereka selama beberapa tahun untuk menentukan apa yang menyebabkan efek “drop-rebound” yang cepat ini. Ini bekerja seperti seorang pelari yang memasuki kembali perlombaan estafet untuk merebut tongkat estafet dari rekan setimnya yang cedera. Ketika obat melumpuhkan CDK2, CDK4 dan CDK6 masuk kembali untuk terus mendorong sel agar berkembang biak.

Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa ketika inhibitor mengeluarkan CDK4 dan CDK6, CDK2 datang untuk menyelamatkan. Studi baru menunjukkan bahwa kebalikannya juga benar.

Kekuatan obat-obatan bersama

Dalam percobaan lanjutan, tim mencoba membius sel kanker dalam sel petri dan tumor pada tikus dengan penghambat CDK2 dan CDK4/6.

Dalam kedua kasus, tumor berhenti tumbuh.

Tim masih menyelidiki mengapa hal itu terjadi, tetapi Spencer menduga bahwa CDK4 dan CDK6 mungkin berada dalam bayang-bayang sepanjang siklus sel, siap untuk masuk dan membantu saat CDK2 terganggu. Dia mengatakan penghambat CDK2 yang dikombinasikan dengan penghambat CDK4/6, pada akhirnya, dapat digunakan untuk membantu pasien kanker payudara yang tidak merespon dengan baik terhadap obat yang ada, serta mereka yang merespon dengan baik tetapi kemudian kambuh.

Temuan ini juga menjelaskan bagaimana obat lain dapat dikombinasikan untuk hasil yang lebih baik.

“Siklus sel mamalia umumnya dipahami sebagai jalur invarian yang dipahami dengan baik, terprogram, tetapi pekerjaan kami menunjukkan bahwa siklus sel jauh lebih plastis daripada yang diyakini secara umum, dengan beberapa rute adaptif dalam kondisi yang berbeda,” kata Spencer. “Itu informasi yang berguna bagi perusahaan mana pun yang mencoba membius siklus sel untuk mengobati penyakit.”

Sumber:

Universitas Colorado di Boulder

Referensi jurnal:

Arora, M., dkk. (2023) Adaptasi cepat terhadap penghambatan CDK2 memperlihatkan plastisitas siklus sel intrinsik. Sel. doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.013.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *