Peneliti menemukan bahwa SARS-CoV-2 langsung menginfeksi hepatosit yang menyebabkan hiperglikemia

Dalam studi terbaru yang diterbitkan di PNAS, para peneliti melakukan studi kohort retrospektif di antara pasien yang dirawat di rumah sakit karena dicurigai menderita penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) antara Maret dan Agustus 2020 di Brasil untuk menyelidiki apakah sindrom pernafasan akut yang parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2 ) menyebabkan hiperglikemia.

Namun, kelompok studi terakhir hanya terdiri dari pasien yang menguji reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR)-positif dan memberikan pengukuran kadar glukosa darah saat masuk rumah sakit.

Studi: Hiperglikemia terkait COVID-19 dikaitkan dengan infeksi hepatosit dan stimulasi glukoneogenesis. Kredit Gambar: ADragan/Shutterstock.com

Latar belakang

Hiperglikemia, yaitu gula darah tinggi, dikaitkan dengan hasil klinis yang buruk pada pasien COVID-19. Namun, apakah SARS-CoV-2 secara langsung menginfeksi hepatosit dan mengganggu jalur glukoregulasi untuk meningkatkan produksi glukosa dan memicu hiperglikemia masih sulit dipahami.

Selain itu, penelitian harus mengeksplorasi mekanisme infeksi hepatosit oleh SARS-CoV-2 dan apakah infeksi tersebut produktif.

Menariknya, hiperglikemia akibat COVID-19 lazim terjadi pada pasien tanpa riwayat diabetes. Sangat mungkin bahwa SARS-CoV-2, bertindak seperti virus RNA lainnya, seperti virus hepatitis C dan B, menginduksi produksi glukosa hati dengan merangsang glukoneogenesis di hepatosit.

Tentang penelitian

Dalam studi ini, para peneliti mengumpulkan data klinis dan laboratorium dari kelompok studi dalam perangkat lunak REDCap untuk menganalisis kadar glukosa darah harian mereka menggunakan catatan grafik untuk menguji apakah COVID-19 terkait secara independen dengan kondisi hiperglikemik mereka.

Selain itu, mereka memperkirakan tingkat keparahan penyakit dengan skor Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) saat masuk rumah sakit, di mana skor yang lebih tinggi menunjukkan kemungkinan kematian yang lebih tinggi karena disfungsi organ.

Tim menerapkan strategi eksperimental ex vivo dan in vitro untuk menunjukkan bagaimana SARS-CoV-2 menginfeksi hepatosit.

Selanjutnya, para peneliti mengumpulkan glukosa darah dari subkelompok 119 pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 nondiabetes dari situs HCFMRP-USP untuk menilai hormon pankreas dan profil glukometaboliknya, untuk memahami apakah peningkatan produksi glukosa pada pasien ini disebabkan oleh sel beta. penyelewengan fungsi.

Mereka juga mengumpulkan serum dari individu yang terdiri dari subkelompok pasien nondiabetes ini pada hari masuk rumah sakit. Selain itu, mereka mengukur glukagon, C-peptida, dan kadar serum protein terglikasi.

Selanjutnya, mereka mengkategorikan serum sebagai negatif COVID-19, positif COVID-19 normoglikemik, dan positif COVID-19 dengan glukosa darah tinggi, di mana nilai batas 130 mg/dL membatasi normal dari glukosa darah tinggi.

Selanjutnya, tim mengumpulkan biopsi hati postmortem untuk menentukan apakah SARS-CoV-2 dan pengangkutnya ada di hepatosit. Selain itu, mereka mempelajari dasar mekanistik masuknya SARS-CoV-2 dan efek glukoneogeniknya pada hepatosit manusia.

Mereka melakukan regresi Cox untuk menguji apakah COVID-19 merupakan faktor penyebab independen untuk hiperglikemia.

temuan studi

Kohort penelitian terdiri dari proporsi yang sebanding dari pasien COVID-19-positif dan -negatif, yaitu masing-masing 85,8% dan 80,3%, dengan insiden obesitas yang sedikit lebih tinggi bersamaan dengan peningkatan berat badan rata-rata dan BMI pada pasien positif COVID-19. vs. kelompok negatif COVID-19.

Kedua kelompok juga sebanding sehubungan dengan usia, jenis kelamin, dan indeks SOFA; namun, glikemia dan kasus penyakit ginjal kronis saat masuk rumah sakit secara signifikan lebih tinggi pada kohort positif COVID-19, sementara prevalensi diabetes serupa.

Menariknya, pasien positif COVID-19 menunjukkan insiden episode hiperglikemik yang lebih tinggi selama mereka tinggal di rumah sakit, terlepas dari status diabetes mereka.

Para peneliti memantau glikemia maksimum setiap hari pada semua pasien selama mereka tinggal di rumah sakit, dan nilai di atas 300 mg/dL menunjukkan hiperglikemia parah, yang dikaitkan dengan peningkatan kematian di rumah sakit pada pasien yang sakit parah.

Rasio hazard (HR) untuk mengembangkan hiperglikemia antara COVID-19-positif vs COVID-19-negatif adalah 2,27. Itu berubah ketika memperhitungkan jenis kelamin, usia, diabetes, indeks massa tubuh (BMI), dan penggunaan kortikosteroid menjadi 2,89 dan 2,62 ketika disesuaikan dengan skor SOFA.

Para penulis mencatat tidak ada interaksi yang signifikan antara COVID-19 dan BMI, yang terakhir tidak terkait secara independen dengan kejadian hiperglikemia, menunjukkan bahwa COVID-19 memiliki korelasi independen dengan hiperglikemia.

Kadar glukosa darah dan protein serum (misalnya, C-peptida) yang tinggi pada pasien positif COVID-19 dibandingkan pasien negatif COVID-19 menunjukkan bahwa pasien ini mengeluarkan insulin pada tingkat fisiologis sebagai respons terhadap hiperglikemia, setidaknya pada saat masuk.

Para penulis mengamati bahwa masuknya SARS-CoV-2 ke dalam hepatosit manusia primer meningkatkan aktivitas phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) tetapi bukan ekspresi gen.

Selain itu, enzim pengonversi angiotensin (ACE2) dan protein pengatur glukosa 78 (GRP78) memediasi kotransportasi lonjakan SARS-CoV-2 (S) meningkatkan produksi glukosa hati dengan cara yang bergantung pada PEPCK.

Dengan demikian, penelitian selanjutnya harus memeriksa jalur pensinyalan yang mengatur aktivitas PEPCK di antara pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2.

Dengan demikian, pemblokiran ACE2 dan GRP78 secara individual menghambat masuknya SARS-CoV-2 ke dalam hepatosit. Namun, blokade simultan mereka tidak menghasilkan efek pemblokiran sinergis, mengembalikan bahwa reseptor ini kemungkinan bekerja di sepanjang jalur yang sama untuk internalisasi virus.

Mungkin juga mekanisme bolak-balik yang tidak dikenal memediasi internalisasi virus melalui jalur paralel.

Kesimpulan

Studi klinis retrospektif ini menunjukkan bahwa COVID-19 berkorelasi dengan timbulnya hiperglikemia secara independen, dan semua varian SARS-CoV-2 yang menjadi perhatian dapat menginfeksi hepatosit dan merangsang glukoneogenesis hati terkait aktivitas PEPCK.

Secara keseluruhan, hasil studi memberikan wawasan yang sangat dibutuhkan tentang mekanisme utama yang mendasari patofisiologi COVID-19, yaitu, mengendalikan produksi glukosa hati untuk kontrol glikemik yang lebih baik, yang dapat melindungi pasien COVID-19 di rumah sakit dari bahaya hiperglikemia dan efek klinisnya yang mematikan. hasil.