Headlines

Bagaimana subvarian Omicron SARS-CoV-2 berevolusi untuk menghindari kekebalan sel-T inang

Dalam sebuah artikel baru-baru ini yang diterbitkan dalam jurnal PNAS, para peneliti menyelidiki apakah coronavirus 2 sindrom pernapasan akut yang parah (SARS-CoV-2) dan variannya yang menjadi perhatian (VOC), terutama Omicron, telah berevolusi untuk menghindari kekebalan yang dimediasi sel CD8+ T serupa bagaimana VOC ini memperoleh mutasi dalam protein lonjakan (S) untuk melawan antibodi penawar (nAbs). Untuk tujuan ini, mereka mengejar bukti penghambatan in vitro dan in vivo dari upregulasi major histocompatibility complex class I (MHC-I) dalam sel yang terinfeksi SARS-CoV-2.

Studi: Peningkatan penghambatan ekspresi MHC-I oleh subvarian SARS-CoV-2 Omicron. Kredit Gambar: Starshaker / Shutterstock.com

Latar belakang

MHC-I menghadirkan antigen virus untuk aktivasi CD8+ cytotoxic T lymphocyte (CTL). Setelah aktivasi, sel-sel ini membunuh dan menghilangkan sel yang terinfeksi virus di seluruh tubuh manusia.

Beberapa virus telah mengembangkan kemampuan untuk menghambat pemrosesan MHC-I. SARS-CoV-2, misalnya, menggunakan protein open reading frame 8 (ORF8) untuk secara otomatis menurunkan molekul MHC-I dan menghindari pengawasan CTL.

Beberapa penelitian yang dilakukan dalam tiga bulan pertama pandemi penyakit coronavirus 2019 (COVID-19) melaporkan bahwa SARS-CoV-2 mengembangkan gen ORF8 dengan cepat. Sampai saat ini, masih belum jelas apakah evolusi ini meningkatkan kemampuan SARS-CoV-2 untuk mematikan MHC-I dan selanjutnya menghindari kekebalan sel T CD8+ memori spesifik antigen yang diberikan oleh infeksi sebelumnya atau vaksinasi COVID-19.

Tentang penelitian

Dalam penelitian ini, para peneliti menganalisis potensi VOC SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma, dan Delta, serta tiga varian minat (VOI), termasuk Epsilon B.1.427/B.1.429, dan Iota/B .1.526, untuk menurunkan regulasi jalur MHC-I.

Hingga 965 urutan pra-Omicron dan garis keturunan SARS-CoV-2 lainnya diunduh dari berbagai sumber, seperti database Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID). Penyelarasan urutan asam amino ORF8 dilakukan untuk mengidentifikasi setiap mutasi nonsinonim dalam varian SARS-CoV-2 yang menghasilkan regulasi MHC-I diferensial.

Tujuh mutan pengekspres SARS-CoV-2 (E), membran (M), dan pengekspres ORF8 dihasilkan menggunakan metode mutagenesis berbasis reaksi berantai polimerase (PCR) standar. Mutan ini digunakan untuk menentukan apakah mutasi spesifik varian mengubah kemampuan downregulasi MHC-I dari protein ORF8 SARS-CoV-2.

Sel Calu-3 dan HEK293T digunakan untuk menilai dampak infeksi SARS-CoV-2 pada ekspresi MHC-I dua hari setelah infeksi. Untuk studi in vivo, tikus C57BL6 jantan terinfeksi secara intranasal dengan 1 × 105 unit pembentuk plak (PFU) dari SARS-CoV-2 atau virus influenza A/Puerto Rico/8/34.

temuan studi

Strain SARS-CoV-2 leluhur dengan kuat menekan ekspresi permukaan MHC-I, sedangkan VOC pra-Omicron hanya berevolusi sampai batas tertentu untuk memodulasi jalur MHC-I. Sementara semua varian SARS-CoV-2 memiliki potensi untuk menekan ekspresi MHC-I, subvarian Omicron dikaitkan dengan kemampuan tertinggi untuk menekan ekspresi permukaan MHC-I karena mutasi T9I pada protein E-nya.

Delapan mutasi nonsinonim dan dua penghapusan dari 16 varian SARS-CoV-2 terlibat dalam regulasi MHC-I ORF8. Selanjutnya, kodon stop prematur pada posisi Q27 dari subvarian Omicron B.1.1.7 ditemukan memotong panjang ORF8 dan kemungkinan mengubah fungsinya. Tak satu pun dari mutasi atau penghapusan ini yang dilestarikan di antara garis keturunan virus, sehingga menunjukkan bahwa mutasi spesifik varian ini diperoleh secara independen selama evolusi SARS-CoV-2.

Pada sel yang terinfeksi SARS-CoV-2, upregulasi MHC-I benar-benar dimatikan, sehingga menunjukkan bahwa protein virus SARS-CoV-2 dengan kuat menghambat upregulasi MHC-I di dalam sel. Sebaliknya, infeksi virus influenza secara nyata mengatur ekspresi MHC-I secara in vitro.

Kesimpulan

SARS-CoV-2 menggunakan banyak strategi untuk menekan ekspresi MHC-I. Selain itu, penurunan regulasi MHC-I oleh SARS-CoV-2 ditemukan mengganggu pengenalan CTL terhadap sel yang terinfeksi untuk membunuh dan priming sel T CD8+.

Menariknya, strain leluhur SARS-CoV-2 dilengkapi sepenuhnya untuk melepaskan diri dari kekebalan yang dimediasi sel T CD8+. Dengan demikian, galur ini tidak berada di bawah tekanan evolusioner untuk mengoptimalkan penurunan regulasi ekspresi MHC-I, sedangkan galur ini berada di bawah tekanan yang lebih besar untuk berevolusi dan menghindari kekebalan yang diinduksi nAb atau tipe I yang diinduksi interferon.

Penghindaran MHC-I oleh SARS-CoV-2 tetap menjadi strategi virus yang penting untuk memerangi kekebalan inang dan memberikan wawasan penting tentang patogenesis dan evolusi SARS-CoV-2. Temuan ini dapat membantu memprediksi tantangan dalam menemukan terapi berbasis sel T CD8 untuk COVID-19.

Selain menghindari nAbs dan memiliki transmisibilitas yang meningkat, yang kemungkinan disebabkan oleh protein S yang sangat bermutasi, semua subvarian Omicron mengoptimalkan penghindaran dari pengenalan sel-T. Meskipun sebagian, karakteristik ini memungkinkan galur mutan ini menyebabkan terobosan infeksi dan infeksi ulang, bahkan pada sebagian besar populasi yang divaksinasi. Namun demikian, konsekuensi dari peningkatan penghambatan MHC-I oleh varian Omicron masih belum jelas.

Referensi jurnal:

  • Moriyama, M., Lucas, C., Monteiro, VS, dkk. (2023). Peningkatan penghambatan ekspresi MHC-I oleh subvarian SARS-CoV-2 Omicron. PNAS. doi:10.1073/pnas.2221652120

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *